2-Deoxy-D-Glucose (2-DG): Una droga anti-COVID-19 potenzialmente adatta

2-Deoxy-D-Glucose (2-DG), un analogu di glucose chì inibisce a glicolisi, hà ricevutu recentemente l'Autorizazione d'Urgenza d'Urgenza (EUA) in India per u trattamentu di pazienti moderati à severi COVID-19. A molécula hè stata largamente studiata è aduprata in prucessi clinichi per e so proprietà ant-cancer. In più di u so usu cum'è un agentu anti-cancer, 2-DG hè statu dimustratu per avè proprietà antiinflamatorii. Hè stata ipotizata chì 2-DG puderia esse aduprata per trattà l'infiammazione pulmonare severa causata da u virus SARS CoV-2 basatu nantu à dati di scansione PET nantu à l'accumulazione di 18FDG (un analogu di radiotracer 2-DG) in i pulmoni infiammati di i pazienti COVID-19. Ricertamenti, l'autorizazione d'usu d'urgenza hè stata data da u regulatore indianu basatu annantu à a prova di a fase 2 (dati indisponibili in u duminiu publicu). L'usu di 2-DG hà implicazioni significativu in quantu à migliurà l'accessu à i medicazione anti-COVID-19 per i paràmetri limitati di risorse, soprattuttu datu u fattu chì i vaccini è e droghe antivirali sò improbabile chì sò dispunibili per via di i costi elevati è di limitazioni di fornitura per una grande proporzione di a pupulazione mundiale assai prestu. 

A molécula di glucose hè stata scelta da a natura cum'è una fonte principale di energia per quasi tutte e cellule viventi dapoi tempi immemorabili è cuntene elementi necessarii per a crescita è a multiplicazione di e cellule. Tutte queste cellule viventi sottumettenu u metabolismu di u glucose (glicolisi) chì hè rinfurzatu in malatie cum'è u cancer, l'infezzione virali, i morbidità ligati à l'età, e malatie neuronali cum'è l'epilessia è altri. Questu hè un casu pertinenti per un analogu di glucose, cunnisciutu cum'è 2-deoxy-D-glucose (2-DG) per esse usatu cum'è una molécula interferente per bluccà u metabolismu di glucose.  

2-DG hà fattu u giru per l'ultimi 6 decennii. A ricerca realizata in l'anni 1958-60 hà dimustratu chì 2-DG hà un effettu inhibitore micca solu nantu à a glicolisi.¹ è nantu à tumuri solidi è transplantable in topi² ma hà avutu un effettu benefiziu ancu nantu à i malati di cancru³. Da tandu, una pletora di ricerca hè stata fatta cù 2-DG per a prevenzione di u cancer è a furmazione di tumore^4-7, cumpresi numerosi prucessi clinichi. Tuttavia, a molécula 2-DG ùn hà micca vistu a luce di u ghjornu in quantu à diventà una droga appruvata da l'autorità regulatori. 

2-DG ùn solu impedisce a glycolysis cum'è un analogu di glucose, ma ancu agisce un analogu di mannose interferendu cù a glycosylation N-linked. Questu risultatu in proteini misfolded chì portanu à u stress ER. Questu permette à u 2-DG per esse usatu contr'à i cancers chì crescenu in cundizioni normossiche è ipossiche⁸. Inoltre, 2-DG hè statu dimustratu per induce autofagia è apoptosi in diversi tipi di cellule tumorali^{9, 10}. 2-DG ghjoca ancu un rolu in l'inibizione di a replicazione virali in casu di l'herpesvirus associatu à u sarcoma di Kaposi (KSHV) interferendu cù a replicazione di u genoma è prevenendu a produzzione di virion.⁷. In quantu à u so rolu anti-canceru, 2-DG hè statu dimustratu per inibisce l'angiogenesi è a metastasi. Curiosamente, 2-DG ghjoca un rolu impurtante in l'attivazione di u sistema immune. Siccomu a glycosylation ghjoca una parte impurtante in a ricunniscenza di l'antigenu da u sistema immune è u fattu chì 2-DG inibisce a glycosylation N-linked, pò modulà l'antigenicità di e cellule tumorali. 2-DG hè statu dimustratu per rinfurzà a risposta antitumorale indotta da etoposide aumentendu u reclutamentu di cellule T citotossiche CD8 in i siti di tumore.^{11, 12}. 2-DG hà riduciutu ancu u stress ossidativu guidatu da LPS è u dannu capillare in i pulmoni, è ancu a riduzione di citochine inflamatorii.¹³. Una quantità di prucessi clinichi sò stati realizati cù 2-DG cum'è agentu anti-cancer solu è in cumminazione cù altre droghe è a dosa sicura hè stata ristretta à 63mg / kg. Al di là di sta dosa, l'effetti secundari cardiaci sò stati vistu cum'è a prolongazione QT. Hè statu osservatu chì l'infusione intravenosa cuntinuu hà datu risultati megliu in rispettu à l'efficacità è menu effetti secundari in quantu à 2-DG datu per via orale. 

A pruprietà di 2-DG per inibisce a glicolisi è, in seguitu, a replicazione virali cum'è menzionatu sopra, accumpagnata da u fattu chì e cellule immunitarie (monociti è macrofagi) in i pulmoni diventanu altamente glicolitichi durante a malatia COVID-19.^{14, 15}, hè stata sfruttata da parechji gruppi per cumbatte a replicazione SARS CoV-2 cum'è un adjuvant cù a radioterapia di dosi bassu.¹⁶ o 2-DG per sè stessu^{17, 18}. 2-DG solu hè statu usatu in dui prucessi clinichi^{17, 18}, sponsorizatu da i laboratorii di Dr Reddy è INMAS, DRDO, New Delhi. 2-DG hè statu sceltu per prucessi basati nantu à u so potenziale di inibizione in vitro versu SARS CoV-2. Unu di i prucessi era una prova di fase II in quale una dosa tutale di 63mg / kg / ghjornu (45mg / kg / ghjornu à a matina è 18mg / kg / ghjornu à a sera) hè stata data per via orale per un totale di 28 ghjorni à 110. sughjetti¹⁷. Utilizendu un radiotracciatore, 18FDG (fludeoxyglucose) cù PET (Tomografia di Emissione di Positroni) hà dimustratu l'accumulazione di 18FDG radiomarcatu in i pulmoni infiammati di i pazienti affettati da COVID-19. Questu puderia esse dovutu à l'alta attività metabolica vista in i pulmoni per via di l'infezzione SARS CoV-2 è l'accumulazione preferenziale di 2-DG pò purtà à l'inibizione di glicolisi, chì à u turnu pò purtà à l'inhibizione di a replicazione virali. Stu studiu hè statu finitu in settembre di u 2020. Un altru prucessu di fase III hè statu iniziatu in ghjennaghju 2021 in quale una dosa di 90mg / kg / ghjornu (45mg / kg / ghjornu à a matina è 45mg / kg / ghjornu à a sera) serà datu per via orale. per un totale di 10 ghjorni à 220 sugetti¹⁸. Questa prova hè prevista per esse finita da settembre 2021. 

Tuttavia, l'usu di 2-DG hè statu datu l'autorizazione d'usu d'urgenza per l'usu in pazienti moderati à severi COVID-19 da u regulatore indianu. Se i prucessi clinichi rispondenu à i livelli minimi richiesti di dati di sicurezza è efficacità, allora 2-DG puderia vede esse appruvatu cum'è una droga utilizata per i pazienti COVID-19 da moderati à severi. 

Puderia 2-DG, una volta appruvata cum'è droga, diventà un sustitutu di droghe antivirali chì sò recentemente aduprate per Covid-19? Puderà o micca, perchè e droghe antivirali sò specifiche à u virus chì sò destinati cù un effettu minimu nantu à e cellule altrimenti sane. Per d 'altra banda, 2-DG pò avè un pocu effettu nantu à e cellule sane per via di u so modu d'azzione. In ogni casu, 2-DG hè più costu-efficace cumparatu cù droghe anti-virali. Questu hà implicazioni significativu in quantu à migliurà l'accessu à i medicazione anti-COVID-19 per i paràmetri limitati di risorse, soprattuttu datu u fattu chì Vaccine e anti-virali A droga hè improbabile di esse dispunibuli per via di u costu elevatu è di e limitazioni di supply per una grande parte di a pupulazione mundiale assai prestu. 

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DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

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Da vede:  

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2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Effetti di l'analogi di glucose (2-Deoxy-D-glucose, 2-Deoxy-D-galactose) nantu à i tumori sperimentali. J. Natl. Cancer Inst. 24 (2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J, è Burk D. Certi effetti metabolichi è farmacològichi in i malati di cancru datu infusioni di 2-deoxy-D-glucose. J. Natl. Cancer Inst. 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V è Menon M. Effetti di 2-deoxy-D-glucose nantu à a glicolisi, a cinetica di proliferazione è a risposta à a radiazione di e cellule di u cancer umanu. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 11, 943-950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. Inhibizione di a crescita di fibrosarcoma di rat stabilita da l'antagonista di glucose 2-desoxy-D-glucose. Chirurgia. 1987 Aug;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. Effetti di 2-deoxyglucose nantu à e cellule di cancro di pettu umanu sensibili à a droga è resistenti à a droga: studii di spettroscopia di tossicità è di risonanza magnetica di u metabolismu. Cancer Res. 1990 Feb 1;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Inibizione di u ciculu cellulare più grande è citotossicità indotta da 2-deoxy-D-glucose in cellule tumorali trattate in condizioni ipossiche vs aerobiche. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116-122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

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11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. A cumminazzioni di l'inibizione di glicolisi cù a chimioterapia si traduce in una risposta immune antitumorale. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 20071-20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Caratterizazione di l'Effettu di 2-Deoxy-d-Glucose (2-DG) nantu à u Sistema Immune  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deoxy-D-Glucose-(2-DG) Prevens Pathogen Driven Acute Inflammation and Associated toxicity. Innovation in Aging, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

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16. Verma A et al. Un approcciu cumminatoriu di un adjuvantu polifarmacologicu 2-deoxy-D-glucose cù radioterapia di dosi bassu per soffocà a tempesta di citochine in a gestione di COVID-19. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Registru di Prughjetti Clinici 2021. Studiu di Fase II per evaluà a Sicurezza è l'Efficacia di 2-Deoxy-D-Glucose in i pazienti COVID -19 (CTRI/2020/06/025664). Disponibile in linea à http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Registru di prove cliniche 2021. Un studiu clinicu randomizatu, di dui gruppi di trattamentu per valutà l'efficacità è a sicurità di a droga di studiu 2-Deoxy-D-Glucose cù SOC cumparatu à SOC solu in trattamentu di pazienti moderati à severi COVID-19. (CTRI/2021/01/030231). Disponibile in linea à http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

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