MRNA auto-amplificanti (saRNA): A piattaforma di RNA di prossima generazione per i vaccini 

Contrairement à l'ARNm conventionnel Vaccine chì codifica solu per l'antigeni di destinazione, l'mRNA auto-amplificanti (saRNAs) codifica per proteine ​​​​non strutturali è promotore ancu chì rende saRNA réplicons capables de transcrire in vivo dans les cellules hôtes. I primi risultati indicanu chì a so efficacità, quandu somministrata in dosi più chjuche, hè à parità cù quella di dosi regulari di cunvinziunali. mRNA. A causa di esigenze di dosi bassu, menu effetti secundari è più longa durata di l'azzione, saRNA appare cum'è una piattaforma RNA megliu per i vaccini (cumpresu per v.2.0 di vaccini mRNA COVID) è terapie più recenti. Nisuna vacuna o droga basata in saRNA hè stata appruvata per l'usu umanu. Tuttavia, un prugressu significativu in questa zona hà u putenziale di usher in un rinascimentu in a prevenzione è u trattamentu di infizzioni è disordini degenerativi.  

Inutili, l'umanità hè fragile prima di pandemie cum'è COVID. Tutti l'avemu sperimentatu è sò stati impactati da ellu in una manera o l'altru; milioni ùn pudianu campà per vede a matina dopu. Siccomu chì a Cina hà ancu avutu un prugramma massivu di vaccinazioni COVID-19, l'ultimi raporti di i media di scatti di casi è di mortalità in Pechino è intornu sò preoccupanti. U bisognu di preparazione è perseguite incessante di più efficace Vaccine è a terapèutica ùn pò esse sottumessa.  

A situazione straordinaria presentata da a pandemia di COVID-19 hà furnitu una opportunità per i prumettitori RNA tecnulugia per esce di età. I prucessi clinichi puderanu esse cumpletati à un ritmu record è mRNA basatu COVID Vaccines, BNT162b2 (fabbricatu da Pfizer / BioNTech) è mRNA-1273 (da Moderna) hà ricivutu l'EUA da i regulatori è, à u mumentu, hà ghjucatu un rolu impurtante in furnisce a prutezzione contra a pandemia à e persone soprattuttu in Europa è in l'America di u Nordu.¹. Questi mRNA Vaccine sò basati nantu à piattaforme di RNA sintetici. Questu permette una produzzione industriale rapida, scalabile è senza cellula. Ma questi ùn sò micca senza limitazioni cum'è u costu altu, a catena di furnimentu di u friddu, a diminuzione di i titres d'anticorpi, per nome uni pochi.  

mRNA Vaccine attualmente in usu (qualchì volta chjamatu cunvinziunali o 1a generazione mRNA Vaccine) sò basati nantu à a codificazione di l'antigenu virali in RNA sinteticu. Un sistema di consegna non virale trasporta a trascrizione à u citoplasma di a cellula hoste induve l'antigenu virali hè spressu. L'antigenu spressu allora induce a risposta immune è furnisce l'immunità attiva. Perchè l'RNA si degrada facilmente è questu mRNA in a vacuna ùn pò micca auto-trascrizzione, una quantità apprezzabile di trascrizioni di RNA virali sintetici (mRNA) deve esse amministratu in a vacuna per suscitarà a risposta immune desiderata. Ma chì se a trascrizione di RNA sintetica hè incorporata ancu cù proteine ​​​​non-strutturali è geni promotori, in più di l'antigenu virali desideratu? Un tali RNA a trascrizione averà a capacità di trascrive o auto-amplificà quandu u trasportu in a cellula ospite, ancu s'ellu serà più longu è più pesante è u so trasportu à e cellule ospitanti pò esse più cumplessu.  

A cuntrariu di cunvinziunali (o, senza amplificazione) mRNA chì hà codici solu per l'antigenu virali miratu, l'auto-amplificazione mRNA (saRNA), hà a capacità di trascrive sè stessu quandu in vivo in e cellule ospiti in virtù di a presenza di codici richiesti per proteine ​​​​non strutturali è un promotore. I candidati à i vaccini mRNA basati nantu à l'mRNA auto-amplificatori sò chjamati a seconda o a prossima generazione mRNA Vaccine. Questi offrenu migliori opportunità in termini di esigenze di dosa più bassa, effetti secundari relativamente menu, è durata più longa di l'azzione / effetti. ^(2-5). E duie versioni di a piattaforma RNA sò cunnisciute da a cumunità scientifica dapoi qualchì tempu. In risposta à a pandemia, i circadori anu optatu per una versione senza replicazione di a piattaforma mRNA per u sviluppu di vaccini in vista di a so simplicità è l'esigenza di a situazione pandemica è per acquistà sperienza cù a versione senza amplificazione prima cum'è prudenza ghjustificata. Avà, avemu dui mRNA appruvati Vaccine contr'à COVID-19, è parechji candidati vaccinati è terapeutichi in pipeline cum'è Vaccinu HIV è trattamentu di Malattia di Charcot-Marie-Tooth.  

Candidati à u vaccinu saRNA contr'à COVID-19  

L'interessu per a vacuna saRNA ùn hè micca assai novu. In pochi mesi da u principiu di a pandemia, à a mità di 2020, McKay Et al. avia presentatu un candidatu à u vaccinu basatu à saRNA chì mostrava altu titru d'anticorpi in i serii di topi è una bona neutralizazione di u virus.⁶. L'essai clinicu di fase 1 di VLPCOV-01 (un auto-amplificatore RNA candidatu à u vaccinu) nantu à 92 adulti sani chì i risultati sò stati publicati in preprint u mese passatu hà cunclusu chì l'amministrazione di bassa dose di questu. saRNA Risposta immune indotta da candidatu à u vaccinu basatu cumparabile à u vaccinu mRNA convenzionale BNT162b2 è ricumanda u so sviluppu ulteriore cum'è vaccinu di rinfurzà.⁷. In un altru studiu publicatu recentemente realizatu cum'è parte di a prova clinica COVAC1 per sviluppà una strategia di amministrazione di dosi di rinfurzà, una risposta immune superiore hè stata trovata in e persone chì avianu COVID-19 precedente è anu ricevutu un novu auto-amplificazione. RNA (saRNA) Vaccina COVID-19 più una vacuna autorizata in u Regnu Unitu⁸. Un prucessu preclinicu di novu candidatu vaccinu orale basatu annantu à l'auto-amplificazione RNA nantu à u mudellu di mouse hà suscitatu un altu titulu di anticorpi⁹.  

Candidat vaccin saRNA contre l'influenza  

Influenza Vaccine attualmente in usu sò basati nantu à virus inattivati ​​o ricombinanti sintetici (genu HA sinteticu cumminatu cù un baculovirus)¹⁰. Un auto-amplificatore mRNAU candidatu à a vacuna basata in a basa pò induce l'immunità contr'à parechji antigeni virali. A prova preclinica di u candidatu vaccinu bicistronicu sa-mRNA A/H5N1 contr'à l'influenza nantu à i topi è furetti hà suscitatu anticorpi potenti è risposta di e cellule T chì ghjustificà a valutazione nantu à l'omu in prucessi clinichi¹¹.  

I vaccini contr'à COVID-19 anu ricivutu una attenzione focalizzata per ragioni evidenti. Certi travaglii preclinici versu l'applicazione di e plataformi di RNA sò stati fatti per altre infizzioni è disordini non infettivi cum'è i cancers, a malatia d'Alzheimer è i disordini ereditati; in ogni modu, nisuna vacuna o droga basata in saRNA hè stata appruvata per l'usu umanu. A più ricerca deve esse realizata nantu à l'usu di vaccini basati in saRNA per capiscenu cumplettamente a so sicurezza è l'efficacità per l'usu di i sughjetti umani.

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Da vede:  

1. Prasad U., 2020. Vaccina mRNA COVID-19: Un Milestone in a Scienza è un Game Changer in Medicine. Scientificu Europeu. Publicatu 29 dicembre 2020. Disponibile in ligna à http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Vaccini RNA auto-amplificatori per e malatie infettive. Gene Ther 28, 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Pourseif MM Et al 2022. Vaccini mRNA self-ampifying: Modu d'azzione, cuncepimentu, sviluppu è ottimisazione. Scuperta di droga oghje. Volume 27, Issue 11, Novembre 2022, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakney AK Et al 2021. Un Actualizazione nantu à u Sviluppu di Vaccine mRNA Self-Amplifying. Vaccines 2021, 9 (2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Anna Blakney; A prossima generazione di vaccini RNA: RNA auto-amplificatore. Biochem (Londra) 13 August 2021; 43 (4): 14-17. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. U candidatu di vaccinu di nanoparticule di lipidi RNA SARS-CoV-2 auto-amplificatore induce un altu titulu di anticorpi neutralizzanti in i topi. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022. Sicurezza è immunogenicità di u vaccinu RNA auto-amplificatore SARS-CoV-2 chì esprimenu RBD ancoratu: un studiu di fase 1 randomizatu, observatore-cecu. Preprint medRxiv 2022.11.21.22281000; Postatu u 22 di nuvembre di u 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T, et al. (2022) Risposte immunitarie rinfurzate dopu a vaccinazione eterologu cù vaccini auto-amplificatori di RNA è mRNA COVID-19. PLoS Pathog 18 (10): e1010885. Publicatu : 4 d'ottobre di u 2022. DOI : https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. L'evaluazione di novi vaccini orali basati in nanparticuli di lipidi di RNA auto-amplificati (saRNA LNPs), saRNA trasfected Lactobacillus plantarum LNPs, è saRNA trasfected Lactobacillus plantarum per neutralizà SARS-CoV. -2 varianti alfa è delta. Sci Rep 11, 21308 (2021). Publicatu: 29 ottobre 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Cumu si facenu i vaccini di a grippa (Flu). Disponibile in linea à https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm accessu u 18 dicembre 2022. 

11. Chang C., et al 2022. I vaccini di l'influenza bicistronica di mRNA auto-amplificatori aumentanu risposti immune cross-reactive in i topi è impediscenu l'infezzione in furetti. Metodi di Terapia Moleculare è Sviluppu Clinicu. Volume 27, 8 dicembre 2022, Pagine 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

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