I ricercatori anu custruitu una grande biblioteca virtuale di docking chì aiutaria à scopre rapidamente novi droghe è terapie
Per sviluppà novi droghe è medicazione per e malatie, un modu potenziale hè di "schermu" un gran numaru di molécule terapeutiche è generà "conduce". A scuperta di droga hè un prucessu longu è sfida. Per accelerà u prucessu di scuperta di una nova droga, e cumpagnie di droghe generalmente utilizanu strutture core (chjamate scaffolds) di molécule di droga digià cunnisciute, postu chì l'esplorazione di una nova molécula hè ardua è caru.
Approcciu di scuperta di droga basatu in struttura
Modellazione computazionale seguita da Virtual o in silicu L'accoppiamentu di composti chimichi nantu à una proteina di destinazione hè un approcciu alternativu promettente per accelerà a droga scuparta è riduce i costi di u laboratoriu. L'accoppiamentu moleculare hè avà una parte integrante di una struttura basata in computer disignu di droga. Parechji prugrammi software cum'è AutoDock è DOCK sò dispunibuli chì ponu autonomamente eseguisce l'accoppiamentu in sistemi di computer d'alta cunfigurazione. A struttura macromolecular 3-D di u receptore di destinazione hè presa da un metudu sperimentale cum'è a cristallografia di raghji X o attraversu in silicu mudellu di omologia. ZINC hè una basa di dati di fonte aperta liberamente dispunibile di 230 milioni di cumposti in u furmatu 3D scaricabile chì pò esse aduprata per l'accoppiamentu moleculare è u screening virtuale Post docking, e molécule ponu esse analizzate visualmente nantu à quantu si attraccanu à a proteina di u receptore. Questa analisi include e so energie di ligame calculate è e so cunfurmazioni 3D. L'interazzione trà un compostu è a proteina di destinazione pò furnisce infurmazioni nantu à e proprietà farmacologiche di quella molécula. Mudelle è docking cumputazionale furnisce l'uppurtunità di screening un gran numaru di molécule prima di andà in u laboratoriu umitu, riducendu e risorse cum'è una sola infrastruttura computazionale hè necessaria per esse stallata.
Custruendu è utilizendu una grande biblioteca per l'accoppiamentu in silico
In un novu studiu publicatu in Escursioni i circadori anu analizatu l'accoppiamentu virtuale basatu in struttura di una biblioteca chì cuntene un incredibile 170 milioni di molécule. Questa biblioteca hè basata annantu à un studiu precedente chì hà utilizatu un metudu di docking virtuale basatu in struttura per capisce l'effetti di una droga antipsicotica è di l'accoppiamentu di LSD à i so rispettivi receptori. Stu studiu hà aiutatu à cuncepisce cù successu un analgésicu chì pò unisce selettivamente un analgésicu minus l'effetti secundari di a morfina.
Milioni di diverse molécule simili à droghe sò cunnisciute per esse, ma sò inaccessibili per via di e limitazioni affrontate in a custruzione di biblioteche moleculari. Una tecnica di docking virtuale pò mostrà falsi pusitivi chjamati "decoys" chì ponu esse ben agganciati silicu ma ùn sarianu micca capaci di ottene risultati simili in teste di laboratori è ponu esse biologicamente inattivi. Per superà stu scenariu, i circadori anu focu annantu à e molécule chì eranu da ben carattarizatu è capiscenu 130 reazzioni chimichi utilizendu 70,000 10.7 blocchi chimichi diffirenti. A biblioteca hè assai diversa perchè rapprisenta XNUMX milioni di scaffolds chì ùn eranu micca parte di alcuna altra biblioteca. Questi composti sò stati simulati in l'urdinatore è questu cuntribuitu à a crescita di a biblioteca è limitatu a prisenza di decoys.
I ricercatori anu realizatu esperimenti di docking utilizendu strutture di cristalli di raghji X di dui receptori, prima u receptore di dopamina D4 - una proteina impurtante chì appartene à a famiglia di receptori G accoppiati à a proteina chì porta azzione di dopamina - messageria chimica cerebrale. U receptore D4 hè pensatu per ghjucà un rolu centrale in a cognizione è in altre funzioni di u cervellu chì hè affettatu durante una malatia mentale. Siconda, anu realizatu docking in una enzima AmpC chì hè una causa principale di resistenza di certi antibiotici è hè difficiule di bluccà. U top 549 molecule da docking di u receptore D4 è u top 44 da l'enzima AmpC sò stati shortlisted, sintetizzati è pruvati in u laboratoriu. Les résultats indiquent que plusieurs molécules se lient fortement et spécifiquement au récepteur D4 (mais pas aux récepteurs D2 et D3 qui sont étroitement liés à D4). Una molècula, un forte legante di l'enzima AmpC, era scunnisciutu finu à avà. I risultati di l'accoppiamentu eranu indicativi di i risultati di teste in bioassay.
A biblioteca aduprata in u studiu attuale hè grande è diversa è dunque i risultati eranu robusti è chjaramente cunfirmendu chì l'accoppiamentu virtuale cù biblioteche grandi pò predichendu megliu è cusì superà più studii chì utilizanu biblioteche più chjuche. I cumposti utilizati in stu studiu sò liberamente dispunibili in a biblioteca di ZINC chì hè in espansione è hè prevista per cresce à a marca di 1 billion da 2020. U prucessu di scuperta prima un piombo è poi cuncepimentu in una droga ferma sfida, ma una biblioteca più grande. furnisce l'accessu à i composti chimichi più novi chì ponu purtà à scuperte sorpresa. Stu studiu mostra in silicu Modellazione computazionale è docking utilizendu biblioteche putenti cum'è un approcciu promettente per scopre novi cumposti terapeutichi potenziali per e diverse malatie.
***
Fonte (s)
1. Lyu J et al. 2019. Docking di biblioteca ultra-grande per scopre novi chimiotipi. Escursioni.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T è Irwin JJ 2015. ZINC 15 - Ligand scuparta per tutti. J. Chem. Inf. Mudellu.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
***
Comments sò chjusi.